PROTAC

PROTAC概念由Craig Crews等人于2001年提出，是一种是基于泛素-蛋白酶解系统而发展的一种通过小分子化合物来诱导实现靶蛋白降解的技术。经过不断完善和发展，俨然成为目前新药研发领域最火热的技术之一，受到科研院所、药企和投资机构的青睐。

一、传统小分子药的局限和PROTAC的概念

传统小分子药物和单抗药物，都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能，属于“占位驱动”，这种占位驱动机制，具有极大的局限性，包括：

1）活性位点太多导致单一小分子难以发挥功能； 

2）分子“口袋”太浅小分子结合能力差；

3）蛋白质表面“平滑”没有小分子结合位点。 

这些局限性，使得人们即使发现与疾病相关的目标蛋白，也很难开发成药。针对传统小分子药的局限，人们提出了全新的药物机制——蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）。

PROTAC是一种是基于泛素-蛋白酶解系统而发展的一种通过小分子化合物来诱导实现靶蛋白降解的新技术。一个PROTAC分子由三部分组成：靶点蛋白配体（POlligand）、E3连接酶配体（E3 连接酶配体）和链接部分（Linker）将二者连在一起。

当 PROTAC 两端同时结合上目标蛋白和 E3 时，目标蛋白被加上泛素化标签、进而被泛素-蛋白酶体系统降解；而剩下的 PROTAC 则能够多次循环发挥作用。不同于传统小分子药物和目标蛋白“一对一”的作用关系，PROTAC 和目标蛋白以“一对多”的方式发挥作用。

所以除了能够克服传统小分子药物的局限性，PROTAC有望实现低剂量、低频次用药，并且具有克服耐药的潜力。

二、PROTAC发展概况

PROTAC概念由Craig Crews等人于2001年提出，早期的PROTAC化合物是基于多肽类的E3连接酶配体，难以进入细胞实现靶蛋白的有效降解，因此PROTAC的相关研究一直没有突破性的进展。直至2015年取得突破性进展后，PROTAC技术潜在的应用前景愈加明朗，逐渐受到科研院所、药企和投资机构等高度关注，此技术在抗肿瘤等疾病上显示了特有优势，是医药行业新药研发最前沿的技术之一，越来越多的科研机构和医药企业投入资金和人力对PROTAC技术进行开发，开始掀起PROTAC技术的研究热潮。

在过去五年的探索阶段，行业以积累临床经验为主。一方面，业内Arvinas公司作为蛋白质降解领域的先驱，已实现研究进展并提示优秀的治疗潜力。旗下ARV-471在乳腺癌市场中已经展现出具有最佳雌激素受体靶向治疗潜力，ARV-471 PROTAC药物已处于Il期临床。

国内方面，从研发进度来看，海思科、开拓药业、百济神州、海创药业等为国内第一梯度的PROTAC企业。海思科作为我国首家获批进入临床研究阶段的PROTAC药物研发企业，公司的PROTAC药物HSK29116目前处于临床I期。另外，公司第二款EGFR-PROTAC抗肿瘤药物HSK40118片近日获得了国家药监局的临床试验申请受理。开拓药业的GT20029是中国第二款获批临床的PROTAC药物，用于雄15激素性脱发和痤疮的治疗;百济神州的BGB-16673是继HSK29116后，国内第二款获批临床的BTK-PROTAC药物。海创药业的PROTAC药物HP518在澳大利亚的I期临床试验实现了首例患者给药，公司的HC-X029和HC-X035目前处于临床前阶段。此外，国内布局PROTAC领域的企业还有恒瑞医药、成都先导、凌科药业、睿跃生物、多域生物等。

其中，我司参与了多域生物的PreA轮融资。多域生物核心管线是靶向IRAK4用于治疗自身免疫性疾病的PROTAC化合物，预计2024年二季度申报临床。

IRAK4是炎症因子上游靶点TNF的重要节点,如果阻断IRAK4，就能对TLRs, IL-1a, IL-1ß等多种炎症因子进行抑制，对于银屑病、类风湿关节炎等多种免疫性疾病都具有治疗缓解作用，并且由于自免疾病是多种炎症因子共同作用的结果，所以其疗效优于抑制单个炎症因子的抗体药，且在药物价格方面也优于抗体药。

三、PROTAC发展趋势

1.更多合适的靶点

PROTAC的机理决定了PROTAC在“不可成药”靶点上具有广阔的前景，同时，针对支架蛋白和现有疗法已经产生耐药的靶点同样大有可为。

2.扩大E3连接酶的图谱

扩增可用的E3连接酶是必然发展的趋势，人体有超过600种E3连接酶， 而在临床上使用的仅2种（ CRBN和VHL），常用的仅五六种。新的 E3出现是一个何时出现，而非会不会出现的问题。

3.链接体linker的优化

Linker的设计与选择对于PROTAC分子的成药性非常重要，linker调节PROTAC分子的代谢、三元构象的形成均有决定性的作用，是目前protac技术设计的核心和难点。目前报告的PROTAC分子中，linker的选择以聚乙二醇和烷基链为主，分别占54%和31%，但是均有被氧化代谢、减少药物暴露浓度，加快PROTAC分子排出的风险。

 除此以外，PROTAC技术在活性手段的评价以及蛋白降解模式的拓展上仍然具有很长的路要走。虽然面临诸多挑战，PROTAC仍然是新药研发的值得期待的革命性技术。

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